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聚乙二醇简介
聚乙二醇（poly(ethylene glycol)，简称PEG），又称聚环氧乙烷（poly(ethylene oxide)，简称PEO），是一种聚醚类高分子化合物。PEG具有两亲性，既可溶解于水，又可溶解于大多数的有机溶剂。PEG及其衍生物具有优良的生物相容性，在体内能溶于组织液中且无任何毒副作用。PEG及其衍生物是目前为数不多的通过美国FDA认证的可用于生物医药产品的聚合物。
聚乙二醇化
官能化PEG可以利用其含有的活性基团同药物分子（包括蛋白药物和有机小分子药物）、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等进行化学偶合，达到对药物分子等的聚乙二醇修饰，即聚乙二醇化（PEG化，Pegylation）。聚乙二醇化后，聚乙二醇的许多优良性质，如亲水性，柔性，抗凝血性等也会随之转移到结合物中。
经PEG化的药物往往具有以下优点：(1)更长的半衰期；(2)较低的最大血药浓度；(3)血药浓度波动较小；(4)较少的酶降解作用；(5)较少的免疫原性及抗原性；(6)较小的毒性；(7)更好的溶解性；(8)用药频率减少；(9)提高病人的依从性，提高生活质量；(10)脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用。PEG化对药物而言，具有“点石成金”的效果。
目前为止，研究得最多的是蛋白质/多肽类药物（以下简称蛋白质药物）的PEG化。蛋白质药物包括干扰素、人胰岛素、促红细胞生成素（EPO）、白介素和人生长激素等生物工程药物。这类药物对癌症、糖尿病、心血管疾病等人类健康杀手的治疗至关重要。
到目前为止，共有22种PEG化药物获得美国FDA批准上市（见下表）。多种PEG化药物已经在市场上表现出良好的业绩。加上优异的治疗效果，激发了各大制药公司和研究机构的PEG化热情。目前，还有数十种药物处于临床或临床前研究阶段。
美国FDA批准上市的PEG化药物

药品商品名	有效成分	生产公司	适应症	上市年份
Adagen	Pegademase bovine	Enzon	免疫缺陷性疾病	1990
Oncaspar	Pegaspargase(PEG-L-asparaginase)	Enzon	白血病、黑素瘤	1994
Caelyx	Pegylated liposomal doxorubicin	Schering-Plough	乳腺癌、卵巢癌	1999
PegIntron	Peginterferon alfa-2b	Schering-Plough	慢性丙肝	2000
Pegasys	Peginterferon alfa-2a	Roche	代偿性肝病、慢性丙肝	2002
Pegasys	Peginterferon alfa-2a	日本中外制药公司	代偿性肝病、慢性丙肝	2002
Neulasta	Pegfilgrastim(PEG-GCSF）	Amgen	肿瘤化疗后粒细胞减少症	2002
Somavert	Pegvisomant	Pharmacia & Upjohn	肢端肥大症	2002
Macugen	Pegaptanib sodium	OSI/Pfizer	年龄相关性黄斑变性	2004
Peg-Intron Redipen	Peginterferon alfa-2b	Schering-Plough	慢性丙肝	2004
DOXIL	Pegylated liposomal doxorubicin	Tibotec Therapeutics	乳腺癌、卵巢癌	2005
Mircera	mPEG-epoetin beta; CERA	Roche	肾衰竭引起的贫血	2007
Neupeg	Pegfilgrastim(PEG-GCSF）	Intas	肿瘤化疗后粒细胞减少症	2007
Cimzia	Certolizumab pegol	UCB	局限性肠炎、 风湿性关节炎	2008
VIRAFERONPEG+REBETOL	Pegylated interferon+ribavirin	Schering-Plough	丙肝	2009
KRYSTEXXA	Pegloticase	Savient Pharm	痛风	2010
Sylatron	Peginterferon alfa-2b	Merck	黑素瘤	2011
Peg-grafeel	Pegfilgrastim(PEG-GCSF）	Dr Reddy’s	肿瘤化疗后粒细胞减少症	2011
Omontys	Peginesatide	Affymax	帮助红细胞形成的新的红细胞	2012
DEFINITY	Perflutren lipid microsphere	Bristol-Myers Squibb	医疗成像	2001
DuraSeal	Pegylated hydrogel sealant	Confluent Surgical	手术粘合	2001
SprayGel	Pegylated hydrogel adhesion barrier	COVIDIEN	手术粘合、防止术后粘连	2001

聚乙二醇化的历史
第一代PEG化技术局限于应用低分子量官能化聚乙二醇单甲醚（mPEG）。这类官能化PEG的分子量通常小于20,000，并且含有大量的二醇（diol）杂质。在第一代PEG化技术中，PEG修饰剂通常含有琥珀酸琥珀酰亚胺基、碳酸琥珀酰亚胺基等，通过酯键或三嗪环将PEG与药物分子偶联。这种方式的偶联属于非特异性反应，因为这些官能化PEG会同药物分子上的羟基、氨基、巯基等同时反应，从而不能完成定向链接。
第二代PEG化技术比第一代有了极大的进步。这得益于官能化PEG技术的发展。首先，由于技术的进步，得到了高分子量的官能化PEG，并将二醇（diol）的含量降低至5%以下。新型官能化PEG更具选择性，带有醛基、羧基、氨基、乙烯基、异氰酸基等活性基团，可与药物分子上的羟基、氨基、巯基等进行选择性的反应，从而完成定向链接。同时出现了双臂及多臂PEG，具有更大的分子体积和特殊的分子形态，更有利于对药物分子等的修饰与改性，达到更优的综合效果。
参考文献
(1)   Abuchowski, A., McCoy, J. R., Palczuk, N. C., van Es, T., Davis, F. F. Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase. Journal of Biological Chemistry1977, 252 (11), 3582–3586.
(2)   Veronese, F. M., Pasut, G. PEGylation, successful approach to drug delivery. Drug Discovery Today2005, 10 (21), 1451–1458.
(3)   Veronese, F. M.; Harris, J. M. Introduction and overview of peptide and protein pegylation. Advanced Drug Delivery Reviews2002, 54 (4), 453–456.
(4)   Fee, C. J., Van Alstine, J. M. PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues. Chemical Engineering Science2006, 61 (3), 924–939.
(5)   Fee, C. J. Size-exclusion reaction chromatography (SERC): A new technique for protein PEGylation. Biotechnology and Bioengineering2008, 82 (2), 200-206.
(6)   Ryan, S. M., Giuseppe, M., Wang, X., Haddleton, D. M., Brayden, D. J. Advances in PEGylation of important biotech molecules: delivery aspects. Expert Opinion on Drug Delivery2008, 5 (4), 371-383.
(7)   Fee, C. J. Protein conjugates purification and characterization. PEGylated Protein Drugs: Basic Science and Clinical Applications, Veronese, F. M., Ed. Birkhauser Publishing: Basel, CH, 2009, 113-125.
(8)   Damodaran V. B. Ph.D. thesis. University of Canterbury. Chemical and Process Engineering,Christchurch, NZ, 2009.
(9)   Damodaran V. B., Fee C. J. Protein PEGylation: An overview of chemistry and process considerations. European Pharmaceutical Review2010, 15 (1), 18-26.